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吩噻嗪類藥物

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  吩噻嗪類藥物

  乙酰丙嗪是臨床最為廣泛使用的吩噻嗪類鎮(zhèn)靜劑。乙酰丙嗪通常和阿片藥物合并給以作為麻醉前給藥,方便進(jìn)行IV插管,降低注射和吸入麻醉劑的劑量。乙酰丙嗪也可以術(shù)后給以血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定和疼痛作用獲得了良好管理的動(dòng)物,使得蘇醒平緩(該藥物舒張外周血管,且無鎮(zhèn)痛活性,所以需要上述兩個(gè)前提)。 沒有恒定的制造商推薦劑量,一般來說,在狗和貓的有效劑量為0.02-0.075mg/kg SC或IM,最大劑量為3mg(無論動(dòng)物的大小)。大型和巨型犬容易過量,應(yīng)該使用0.02mg/kg的標(biāo)準(zhǔn)。起效速度相對(duì)緩慢,需要30-60分鐘能見到效應(yīng)的峰值。重要的是,在給以誘導(dǎo)麻醉藥物之前,給乙酰丙嗪充足的時(shí)間,來達(dá)到完整的效果。

  吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系

  (一)苯環(huán)上取代基的影響

  吩噻嗪苯環(huán)上取代基的位置和性質(zhì)對(duì)抗精神病活性及強(qiáng)度都有密切關(guān)系。1、3和4位有取代基時(shí)活性均會(huì)降低,只有2位引入吸電子基團(tuán)可增強(qiáng)活性。當(dāng)氯丙嗪的2位氯被吸電子作用更強(qiáng)的氟甲基取代時(shí),抗精神病活性增強(qiáng),如三氟丙嗪抗精神病活性為氯丙嗪的4倍。2位取代基增強(qiáng)抗精神病的作用強(qiáng)度與其吸電子性能成正比,對(duì)活性大小的影響是CF3>Cl>COCH3>H>OH。2位乙?;〈山档退幬锏亩拘院透弊饔茫阴1弘m然作用弱于氯丙嗪,但毒性亦較低,2位乙?;〈囊阴^乃靜,帕金森副作用比奮乃靜低。

  (二)苯環(huán)2位以硫取代,可降低錐體外系副作用

  當(dāng)2位為硫原予取代時(shí),鎮(zhèn)靜作用增強(qiáng),而錐體外系副作用減輕。錐體外系副作用是抗精神病藥物最常見的一種副作用,發(fā)生率約為25%-60%。副作用產(chǎn)生的原因主要是阻斷了運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的多巴胺受體。硫利達(dá)嗪的錐體外系副作用很弱,主要用于治療精神分裂癥,此外還具有較強(qiáng)的降血壓作用。2位含S取代基的結(jié)構(gòu)還有硫乙拉嗪、哌泊噻嗪等,對(duì)慢性精神病人有明顯的改善作用。

  (三)吩噻嗪10位氮原子上的取代基對(duì)活性的影響

  側(cè)鏈末端的取代基為含N的堿性基閉,由于堿性基團(tuán)與受體中一個(gè)狹窄的凹槽相匹配,取代縫的寬度對(duì)活性的影響很大。堿性基團(tuán)常為叔胺,可為脂肪叔胺基,如二甲氨基,也可為氮雜環(huán),常用哌啶基或哌嗪基。以哌嗪取代的側(cè)鏈作用最強(qiáng),以羥乙基哌嗪取代的奮乃靜、氟奮乃靜,以甲基哌嗪取代的三氟拉嗪的活性都要比氯丙嗪強(qiáng)十幾倍到幾十倍。若以哌啶衍生物取代,也得到療效較好的藥物如硫利達(dá)嗪、哌泊噻嗪。側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)還與副作用有一定關(guān)系,側(cè)鏈為脂肪胺,如氯丙嗪具有中等錐體外系副作用;側(cè)鏈為哌啶,如硫利達(dá)嗪嗪錐體外系副作用較小。

  (四)吩噻嗪10位氮原子到側(cè)鏈氮原子的距離對(duì)活性的影響

  當(dāng)10位N原子與側(cè)鏈堿性胺基之間相隔3個(gè)直鏈碳原子時(shí)作用最強(qiáng),是吩噻嗪類抗精神病藥的基本結(jié)構(gòu),碳鏈延長(zhǎng)或縮短,或出現(xiàn)分支,都將導(dǎo)致抗精神病作用的減弱或消失。

  (五)修飾成前藥可延長(zhǎng)作用時(shí)間

  氟奮乃靜的作用強(qiáng),但作用時(shí)間只能維持一天,利用其側(cè)鏈上的伯醇基,制備長(zhǎng)鏈脂肪酸酯類的前藥,前藥在注射部位貯存并緩慢釋放出氟奮乃靜,可使藥物維持作用時(shí)間延長(zhǎng)。如庚氟奮乃靜及癸氟奮乃靜,前者注射一次可維持作用1-2周,后者可維持作用2-3周。這種前藥的修飾方法還適用于其他N上有羥乙基哌嗪取代的抗精神病藥物,脂肪酸的碳鏈越長(zhǎng),作用時(shí)間越長(zhǎng),如棕櫚哌泊噻嗪長(zhǎng)達(dá)每月注射一次。

  (六)吩噻嗪三環(huán)用各種生物由子等排體替代時(shí),也具有治療精神病作用,由此發(fā)展了硫雜蒽類的抗精神病藥物及其他三環(huán)類的抗抑郁藥。

吩噻嗪類藥物

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