試析阿齊沙坦胃漂浮緩釋片的制備及體外釋放
試析阿齊沙坦胃漂浮緩釋片的制備及體外釋放
阿齊沙坦是新一代選擇性AT1亞型血管緊張素II受體拮抗劑(ARBs)類抗高血壓藥。它與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)類降壓藥物相比,具有平穩(wěn)降壓、不會(huì)引起干咳的優(yōu)點(diǎn)。盡管已上市的有多個(gè)ARBs,但對(duì)于許多患者,僅抑制腎素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)活性并不足以控制血壓和降低心血管疾病及糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。研究顯示,阿齊沙坦作為新一代雙重功能ARBs,不僅拮抗血管緊張素II的1型受體(AT1受體),還可能通過多種機(jī)制降低心血管疾病及糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[1,2]。2010年4月28日,日本武田制藥公司(Takeda)完成了該藥物三期臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)證明,本品具有較好療效,且不良反應(yīng)發(fā)生率較低,依從性較好的特點(diǎn)。胃漂浮滯留型緩釋片[3]是一種特殊緩釋制劑,口服后能漂浮于胃液之上,同時(shí)緩慢釋藥,從而延長了藥物在胃內(nèi)的滯留時(shí)間,使藥物在胃及小腸上端的吸收率提高。目前尚未見阿齊沙坦胃漂浮緩釋片的相關(guān)報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)采用濕法制粒制備了阿齊沙坦胃漂浮緩釋片, 并對(duì)其體外溶出度等制劑質(zhì)量進(jìn)行了初步評(píng)價(jià)。
1 材料
1.1 儀器
TDP型單沖壓片機(jī)( 上海天凡藥機(jī)制造廠);PYC-A型片劑硬度儀(上海黃海藥檢儀器廠);2RS-8G智能溶出試驗(yàn)儀(天津海益達(dá)科技有限公司);UV-2450紫外分光光度計(jì)(日本島津公司)
1.2 試藥
阿齊沙坦(浙江臺(tái)州保隆化工有限公司);羥丙甲纖維素HPMC,MethocelK4M、K15M、K100M,上海卡樂康包衣技術(shù)有限公司);低取代羥丙基纖維素(L-HPC,安徽山河藥用輔料有限公司);硬脂酸鎂(湖南爾康制藥股份有限公司);碳酸氫鈉(湖北興銀河化學(xué)有限公司)。
2 方法和結(jié)果
2.1 制備工藝
將原料、HPMC、L-HPC及碳酸氫鈉分別過100目篩,按等量遞加法混勻,以80%乙醇溶液為粘合劑,采用30目篩制粒,60℃干燥4 h,整粒,加入及硬脂酸鎂,混合均勻,壓片,硬度控制在10-12 kg。
2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)
測(cè)定波長的選擇 精密稱取原藥適量,加0.1 mol·ml-1鹽酸,以0.1 mol·ml-1鹽酸為空白,于200-400 nm波長范圍內(nèi)掃描,在240 nm處有最大吸收峰,且輔料無干擾,故選擇240 nm為紫外檢測(cè)波長。
2.3 體外漂浮性能實(shí)驗(yàn)
采用中國藥典2010年版附錄XC第二法裝置,將阿齊沙坦胃漂浮緩釋片置37℃的0.1 mol·ml-1鹽酸900 ml中,轉(zhuǎn)速50 r·min-1觀察緩釋片起漂時(shí)間和持漂時(shí)間T。所制片劑均能在10 min內(nèi)迅速起漂,持漂時(shí)間與處方有關(guān),詳見下文。
2.4 釋放度試驗(yàn)
2.4.1 標(biāo)準(zhǔn)曲線 精密稱取阿齊沙坦對(duì)照品10.51 mg,精密稱定,置100 ml量瓶中,用0.1 mol·ml-1鹽酸溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為溶液I。精密量取溶液I 2 ml、4 ml、5 ml、6 ml、7 ml,置100 ml量瓶中,用0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液,照紫外-可見分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄Ⅳ A),在240 nm的波長處測(cè)定吸收度。以濃度C(µg·ml-1)為橫坐標(biāo),以吸收度A為縱坐標(biāo),進(jìn)行線性回歸。試驗(yàn)結(jié)果見表1。
2.4.2 回收率 對(duì)照品溶液:精密稱取阿齊沙坦對(duì)照品10.53 mg置100 ml量瓶中,加0.1 mol·ml-1鹽酸適量,振搖使阿齊沙坦溶解,加0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度,搖勻,精密量取續(xù)濾液5 ml,置100ml量瓶中,用0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度,搖勻,作為對(duì)照品溶液。
2.4.3 供試品溶液 分別按處方量的80%、100%、120%,精密稱取阿齊沙坦對(duì)照品約8.0 mg、10.0 mg、12.0 mg,每個(gè)濃度3份,共9份,分別置100 ml量瓶中,按處方加入輔料,加0.1 mol·ml-1鹽酸適量,振搖使阿齊沙坦溶解,加0.1 mol·ml-1鹽酸稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量取續(xù)濾液5 ml,置100 ml量瓶中,用0.1 mol·ml-1鹽酸溶液稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液。
分別取上述對(duì)照品溶液與供試品溶液,照分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄Ⅳ A)在240 nm的波長處測(cè)定吸收度。計(jì)算回收率。試驗(yàn)結(jié)果見表1。
2.4.4 精密度 取線性關(guān)系試驗(yàn)項(xiàng)下濃度為5.255 µg·ml-1的溶液,作為供試品溶液,照分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄Ⅳ A)在240 nm的波長處連續(xù)測(cè)定吸收度6次并記錄,試驗(yàn)結(jié)果見表1。
2.4.5 溶液穩(wěn)定性 取溶出度測(cè)定項(xiàng)下的溶液,分別于0、1、2、4、6小時(shí)按溶出度方法測(cè)定,考查溶液穩(wěn)定性,結(jié)果表明,本法線性、精密度、回收率及溶液穩(wěn)定性均良好。
2.4.6 測(cè)定方法 取本品,照釋放度測(cè)定法(中國藥典2010年版二部附錄ⅩC第二法),轉(zhuǎn)速50 r·min-1,以0.1 mol·ml-1鹽酸900 mL為出介質(zhì),溫度37℃。依法操作,定時(shí)取樣(同時(shí)補(bǔ)充同溫等量的相應(yīng)介質(zhì)),精密量取續(xù)濾液5ml,置50ml量瓶中,用溶出介質(zhì)稀釋至刻度,搖勻作為供試品溶液;另精密稱取阿齊沙坦對(duì)照品適量,用0.1 mol·ml-1鹽酸定量稀釋制成每1ml中約含4μg的溶液。取上述兩種溶液,照紫外-可見分光光度法(中國藥典2010年版二部 附錄Ⅳ A),在240nm波長處分別測(cè)定吸光度,分別計(jì)算不同時(shí)間的累積釋放度。
2.5 不同因素對(duì)片劑體外釋放和漂浮性能的影響
2.5.1 HPMC規(guī)格的選擇 采用“2.1制備工藝”項(xiàng)下工藝制備片劑,分別考察以HPMCK4M(4000 mPa·s)、K15M(15000 mPa·s)、K100M(100000 mPa·s)為骨架材料對(duì)體外釋放度的影響,用量均為110 mg/片,結(jié)果見圖1。
圖1 HPMC不同規(guī)格的影響 (n=3)
結(jié)果表明隨著HPMC黏度增加,釋藥速度減慢,同時(shí)隨著黏度的增加,加漂浮性能略有增強(qiáng),為提高緩釋和漂浮效果,選擇規(guī)格為K100M為骨架材料。
2.5.2 HPMC K100M用量的選擇 選擇規(guī)格為K100M為骨架材料,分別考察90mg/片、110mg/片、 130mg/片不同用量對(duì)釋放度的影響,結(jié)果見圖2。
圖2 HPMC K100M用量的影響 (n=3)
由以上結(jié)果可知,隨著HPMCK100M用量增加,釋藥速度減慢,且 3個(gè)用量間存在顯著性差異(P>0.05)。漂浮性能研究表明,當(dāng)K100M用量增為110mg/片時(shí)持漂時(shí)間約為7.5 h,綜合考慮制備過程控制HPMC K100M的用量110mg/片。
2.5.3 碳酸氫鈉用量對(duì)釋放的影響 分別將處方中碳酸氫鈉用量調(diào)節(jié)為150mg/片,200mg/片,250mg/片,其它輔料和制備方法不變,比較片劑體外釋藥情況(圖3)。
圖3 碳酸氫鈉用量對(duì)釋放的影響(n=3)
結(jié)果表明,所選3個(gè)用量間有顯著性差異(P>0.05)。漂浮性能研究表明,碳酸氫鈉用量增大漂浮性能不斷增強(qiáng),所選3個(gè)用量間有顯著性差異(P>0.05),150mg/片持漂時(shí)間T為5.3 h,這可能是因?yàn)樘妓釟溻c用量用量低時(shí)易耗竭的緣故。制備過程控制碳酸氫鈉用量為200mg/片。
2.5.4 低取代羥丙基纖維素用量對(duì)釋放的影響 分別將處方中低取代羥丙基纖維素用量調(diào)節(jié)為50mg/片,100mg/片,150mg/片,其它輔料和制備方法不變,比較片劑體外釋藥情況(見圖4)。
圖4 低取代羥丙基纖維素用量對(duì)釋放的影響(n=3)
結(jié)果表明,低取代羥丙基纖維素用量增大會(huì)導(dǎo)致釋藥速度加快,制備過程控制低取代羥丙基纖維素用量為100mg/片。
2.5.5 片劑處方的確定
將上述處方按2.1所述壓片,體外漂浮性能測(cè)定表明,約1min后片劑表面形成一層凝膠屏障,并保持片劑形狀,漂浮于液面。隨時(shí)間延長片劑體積逐漸增加,但仍保持片形完整,持漂時(shí)間為7.2 h。
3 影響因素試驗(yàn)
采用鋁塑復(fù)合膜包裝,將自制樣品片直接放置于下述條件下:60 ℃(高溫);相對(duì)濕度92.5%(高濕);照度4500 lx(強(qiáng)光)。分別于0、5、10 d取樣,試驗(yàn)結(jié)果間表2。
表2 影響因素考察實(shí)驗(yàn)結(jié)果(n=3)
Tab2 Results of stability experiments of sample
光照、高溫(60℃)及高濕(92.5%)試驗(yàn)結(jié)果表明,高溫(60℃)及高濕(92.5%)5天、10天外觀、釋放度、含量基本沒有變化,高溫10天有關(guān)物質(zhì)略有升高,光照試驗(yàn)各考察指標(biāo)均為明顯變化。因此為保證本品穩(wěn)定性,采用雙面鋁塑復(fù)合膜包裝。
4 討論
本實(shí)驗(yàn)中濕法制粒壓片,處方中使用的HPMC為親水性骨架材料,遇水后可形成凝膠層起到緩釋作用,而碳酸氫鈉遇酸(胃液)能夠迅速反應(yīng)產(chǎn)生二氧化碳起到起漂作用,使藥物保持在胃中緩慢釋放。本處方中低取代羥丙基纖維素作為崩解劑,對(duì)促進(jìn)片劑釋放起到了良好調(diào)節(jié)作用。本實(shí)驗(yàn)所選用了傳統(tǒng)工藝、成本較低,容易實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。
參考文獻(xiàn)
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