精神類藥物有哪些
2008年全球約有結(jié)直腸癌新發(fā)病例120萬，約占所有新發(fā)癌癥的10%，其相關(guān)死亡人數(shù)超過60萬，那么結(jié)腸癌化療藥物有哪些你知道嗎?下面是學(xué)習(xí)啦小編為你整理的結(jié)腸癌化療藥物的相關(guān)內(nèi)容，希望對(duì)你有用!
結(jié)腸癌化療藥物1 5-FU
5-FU是尿嘧啶5位上的氫被氟取代的衍生物，進(jìn)入細(xì)胞后轉(zhuǎn)化為單磷酸脫氧氟尿嘧啶(FdUMP)，后者可抑制胸苷酸合成酶(TS)的活性，進(jìn)而阻止脫氧尿苷酸(dUMP)轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账?dTMP)干擾脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)的合成，起到抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用。
Buyse等對(duì)25項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究將近1000例結(jié)直腸癌患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)含5-FU的輔助化療比單純手術(shù)治療略有生存優(yōu)勢(shì)[2]。INT0035隨機(jī)對(duì)照研究入組了1200例II期或III期的結(jié)腸癌患者，隨機(jī)分為單純手術(shù)組、左旋咪唑(LEV)組和5-FU/LEV組。結(jié)果顯示：5-FU/LEV較單純手術(shù)可減少40%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(P﹤0.0001)和33%的死亡風(fēng)險(xiǎn)(P =0.0007)[3]。因此，5-FU/LEV一度曾作為結(jié)腸癌標(biāo)準(zhǔn)的輔助化療方案。NSABP C-04研究對(duì)接受5-FU聯(lián)合亞葉酸鈣(LV)和5-FU/LEV輔助化療1年的結(jié)腸癌患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，5-FU/LV組的5年DFS優(yōu)于5-FU/LEV組(65% vs 60%,P =0.04)[4]。基于此研究結(jié)果，5-FU/LV方案取代5-FU/LEV作為標(biāo)準(zhǔn)的輔助化療方案。此外，INT0089研究顯示：5-FU聯(lián)合高劑量LV相比低劑量LV，9-12個(gè)月相比6-8個(gè)月的輔助化療均未顯示出優(yōu)勢(shì)[5]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)結(jié)腸癌臨床實(shí)踐指南推薦6個(gè)月的5-FU/LV為低危II期的結(jié)腸癌的標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案。
5-FU用于晚期結(jié)直腸癌的治療已經(jīng)超過40余年。其單藥方案療效有限，有效率僅為10%-15%。一項(xiàng)納入18項(xiàng)臨床試驗(yàn)3300例患者的薈萃分析顯示，5-FU聯(lián)合LV的有效率可從11%提高至21%(P﹤0.0001)[6]。此外，多項(xiàng)研究探討了5-FU不同給藥方法和劑量對(duì)療效和毒性的影響。相關(guān)薈萃分析顯示5-FU靜脈滴注有效率顯著高于靜脈推注(22% vs 14%，P﹤0.0002)，消化道毒副反應(yīng)發(fā)生率也更低[7-8]。因此，NCCN推薦5-FU聯(lián)合LV靜脈持續(xù)滴注作為5-FU的標(biāo)準(zhǔn)給藥方法。表1列舉了一些常用的5-FU給藥劑量和方法。
結(jié)腸癌化療藥物2 卡培他濱
卡培他濱是口服的氟尿嘧啶類藥物，可被腫瘤組織中較高表達(dá)的胸苷磷酸化酶(TP)轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU。利用腫瘤組織中TP的活性比正常組織高的特性，達(dá)到選擇性腫瘤內(nèi)激活的目的，從而最大限度發(fā)揮腫瘤殺傷作用以及降低對(duì)正常人體細(xì)胞的損害。同時(shí)2次/日的給藥模式可模擬持續(xù)灌注的5-FU，以在藥物作用部位提供穩(wěn)態(tài)的血藥濃度。
X-ACT研究納入了1987例術(shù)后的III期結(jié)腸癌患者，隨機(jī)分為卡培他濱組和5-FU/LV組，結(jié)果顯示，卡培他濱組的無疾病生存期(Disease-free survival，DFS)至少與5-FU/LV組相當(dāng)，且毒副反應(yīng)更低(P﹤0.001)[12]。因此，卡培他濱單藥方案也可作為結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案之一。NCCN推薦卡培他濱1250mg/m2,每日2次口服，第1-14天，每2周重復(fù)，共24周作為結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療方案。
Van Cutsem等綜合分析了兩項(xiàng)比較卡培他濱單藥與5-FU/LV靜脈推注方案用于晚期結(jié)直腸癌的III期臨床研究，發(fā)現(xiàn)卡培他濱單藥具有更高的有效率(25.7% vs 16.7%，P﹤0.0002)，在疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存時(shí)間方面，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[13]。卡培他濱單藥用于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌劑量為2000-2500mg/m2/日,分2次口服，第1-14天，隨后休息7天，每3周重復(fù)。
結(jié)腸癌化療藥物3 奧沙利鉑
奧沙利鉑為新型第3代鉑類化療藥物，與其他鉑類藥物相同，均以DNA為作用部位，鉑原子與DNA鏈形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，阻斷DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。奧沙利鉑和DNA結(jié)合較快，對(duì)RNA亦有一定作用。體內(nèi)和體外試驗(yàn)均表明其與順鉑、卡鉑等無交叉耐藥，此外其骨髓抑制輕微，因此更易與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用。
歐洲的國際多中心MOSAIC研究第一次證明了奧沙利鉑聯(lián)合5-FU化療即FOLFOX方案6個(gè)月輔助化療優(yōu)于5-FU/LV方案。該研究共入組2246例II期或III期結(jié)腸癌患者。結(jié)果顯示FOLFOX組的III期患者其5年DFS絕對(duì)值提高了7.5%(P =0.005)[14]。NSABP-C07研究進(jìn)一步肯定了奧沙利鉑在輔助治療中的作用。2047例II期、III期結(jié)腸癌患者術(shù)后隨機(jī)接受FOLX或5-FU/LV方案輔助化療，兩組4年DFS分別為73.2%和67.0%(P﹤0.004)[15]。目前NCCN推薦奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/LV 的FOLFOX或FLOX方案用于除IIA期(無高危因素)以外的根治術(shù)后的II或III期結(jié)直腸癌的輔助治療。
N9741隨機(jī)III期研究比較了FOLFOX4、伊立替康聯(lián)合靜脈推注5-FU/LV(IFL)方案及奧沙利鉑聯(lián)合伊立替康(IROX)方案一線治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。FOLFOX方案在有效率、PFS和總生存時(shí)間(overall survival，OS)方面均優(yōu)于后兩種方案[16]。NCCN推薦FOLFOX可作為晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案。目前廣泛使用的mFOLFOX6方案，奧沙利鉑采用85mg/m2第一天靜脈滴注2小時(shí)，每2周重復(fù)的給藥方法。NO16966A III期研究對(duì)2034例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中比較了奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱的CapeOX方案和FOLFOX方案的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的中位PFS相似(8.0個(gè)月 vs 8.5個(gè)月)，表明在晚期結(jié)直腸癌的一線治療中，CapeOX方案不劣于FOLFOX方案[17]。
結(jié)腸癌化療藥物4 伊立替康
伊立替康是一種天然喜樹堿的半合成衍生物，通過抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶發(fā)揮細(xì)胞毒作用。其能選擇地作用于拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ，對(duì)DNA空間構(gòu)型、復(fù)制、重組、轉(zhuǎn)錄及有絲分裂等過程具有十分重要的干預(yù)功能，使DNA單鏈及雙鏈斷裂，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。
CALGB 89803研究比較了伊立替康聯(lián)合靜脈推注5-FU/LV(IFL)方案和單用5-FU/LV治療III期結(jié)腸癌的療效。結(jié)果顯示IFL組的OS(P =0.74)或DFS(P =0.84)均沒有提高，并且IFL組發(fā)生中性粒細(xì)胞減少，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和死亡的風(fēng)險(xiǎn)更大[18]。此外PETACC-3研究和FFCD9802研究發(fā)現(xiàn)伊立替康聯(lián)合靜脈滴注的5-FU/LV(FOLFIRI)方案用于結(jié)腸癌輔助化療并不優(yōu)于5-FU/LV方案[19-20]。因此，含伊立替康的方案不適用于結(jié)直腸癌的輔助化療。
FOLFIRI方案一線治療晚期結(jié)直腸癌療效與FOLFOX相對(duì)的證據(jù)來自GERCOR交叉研究。在這項(xiàng)研究中，患者開始治療時(shí)用FOLFIRI或FOLFOX方案，當(dāng)病情進(jìn)展時(shí)換用另一方案。結(jié)果顯示這兩種方案作為一線治療時(shí)其緩解率(56% vs 54%)和疾病進(jìn)展時(shí)間(progression-free survival,PFS)(8.5個(gè)月 vs 8.0個(gè)月，P =0.26)相似[21]。Colucci等的III期臨床研究進(jìn)一步支持了這個(gè)結(jié)論，該研究比較了FOLFOX和FOLFIRI方案治療初治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效和毒性。兩組患者在緩解率、PFS和OS方面均沒有顯著差異[22]?；谏鲜鲎C據(jù)，NCCN推薦FOLFIRI方案(伊立替康180mg/m2靜脈滴注，第一天;LV 400 mg/m2靜脈滴注2小時(shí)，第1天，隨后5-FU 400 mg/m2 靜脈推注，然后5-FU 1200 mg/m2/天×2天持續(xù)靜脈滴注46-48小時(shí);每2周重復(fù))用于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的姑息化療。
結(jié)腸癌化療藥物5 西妥昔單抗
西妥昔單抗是一種以人EGFR作為靶點(diǎn)的IgG1型人鼠嵌合型單克隆抗體?？梢愿偁幮砸种艵GFR與其配體的結(jié)合，通過抑制與受體相關(guān)的酪氨酸激酶的活化而抑制細(xì)胞周期進(jìn)程、誘導(dǎo)凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 的產(chǎn)生，降低腫瘤血管生成、細(xì)胞的遷移和侵襲。其次，西妥昔單抗還具有激發(fā)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷效應(yīng)和抗體依賴的細(xì)胞殺傷效應(yīng)發(fā)揮間接抗腫瘤作用。大量文獻(xiàn)報(bào)道KRAS基因的第12或13密碼子突變的腫瘤對(duì)EGFR抑制劑西妥昔單抗治療不敏感[23、24]。因此，對(duì)于已知有KRAS基因第12或13密碼子突變的患者，不管是單藥還是與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合，均不應(yīng)使用西妥昔單抗。
CRYSTAL試驗(yàn)證明了西妥昔單抗作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的作用?；颊唠S機(jī)接受FOLFIRI加或不加西妥昔單抗。結(jié)果顯示,對(duì)于KRAS野生型的患者，西妥昔單抗的加入使得PFS得到了顯著改善(9.9個(gè)月 vs 8.7個(gè)月，P =0.02)[25]。對(duì)隨機(jī)II期試驗(yàn)OPUS數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于KRAS野生型的患者，與單用FOLFOX相比，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX能使客觀緩解率提高(57% vs 34%，P =0.0027)和PFS(8.3個(gè)月 vs 7.2個(gè)月，P=0.0064)顯著提高[26]。值得注意的是，近期一些臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示西妥昔單抗聯(lián)合含奧沙利鉑的化療一線治療KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌并未帶來任何的額外獲益。III期研究NORDIC-VII顯示，西妥昔單抗加入FLOX方案并未帶來PFS或OS的獲益[27]。此外，COIN研究也發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX或CapeOX一線治療KRAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，與單純化療相比，聯(lián)合西妥昔單抗并未延長患者OS(17.0個(gè)月 vs 17.9個(gè)月,P =0.67)或PFS(8.6個(gè)月 vs 8.6個(gè)月，P =0.60)[28]。目前NCCN指南推薦FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗(首次400mg/m2，之后500mg/m2，每2周重復(fù))用于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。
結(jié)腸癌化療藥物6 貝伐珠單抗
貝伐珠單抗是一種針對(duì)VEGF-A的149-KD的重組人類單克隆IgG1抗體。其可以選擇性結(jié)合循環(huán)血中VEGF，避免VEGF與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，抑制微血管生成，限制腫瘤細(xì)胞的血供，降低組織間隙壓，增加血管通透性，加速化療藥物的運(yùn)輸，促進(jìn)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。
AVF2107研究是一項(xiàng)比較單用IFL方案和IFL加用貝伐珠單抗一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的III期臨床研究。結(jié)果顯示：IFL聯(lián)合貝伐珠單抗比單用IFL方案有效率(44.8% vs 34.8%，P =0.004)、PFS(10.6個(gè)月 vs 6.2個(gè)月，P﹤0.001)和OS(20.3個(gè)月 vs 15.6個(gè)月，P﹤0.001)均有顯著提高[29]。基于此研究結(jié)果2004年美國食品與藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)了貝伐珠單抗用于一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。2005年歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。目前，NCCN推薦貝伐珠單抗可聯(lián)合FOLFOX、FOFIRI或者CapeOX方案用于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，其用法為5mg/kg，每2周重復(fù)。
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